AREA FARMACEUTICA > FARMACOCINETICA IN VITRO ED IN VIVO

RESP. PROF.

EDUARDO MARIA SOMMELLA

FARMACOCINETICA IN VITRO ED IN VIVO

Aspetto chiave per la caratterizzazione di nuove entità farmaceutiche, quali hit e lead, è definire la biodisponibilità e la stabilità metabolica. Infatti, parallelamente agli aspetti farmacodinamici, è essenziale valutare in anticipo la farmacocinetica di nuove small molecules.

A tale scopo è possibile:

  • simulare in vitro la digestione gastrointestinale ricreando tutte le condizioni chimiche e biochimiche relative a ciascun step digestivo;
  • valutare la biodisponibilità orale mediante studi di permeazione intestinale impiegando modelli predittivi cell free con membrane artificiali come il Pampa test oppure utilizzando monostrati di cellule di adenocarcinoma colorettale umano (Caco2);
  • investigare la biotrasformazione valutando la stabilità epatica e la relativa a formazione di metaboliti di fase I e di fase II attraverso reazioni catalizzate da microsomi epatici murini e umani;
  • determinare la ripartizione di una molecola dal sangue ai tessuti attraverso la determinazione del binding con le proteine plasmatiche.

 

L’impiego di tecniche cromatografiche ad elevatissime prestazioni applicate alla spettrometria di massa tandem (UHPLC-MS/MS) permette la quantificazione assoluta delle molecole di interesse ed il turnover metabolico, mediante la valutazione dei metaboliti attesi e sconosciuti, tramite l’impiego di specifici workflow di MetID, utilizzando cioè le regole di metabolizzazione ed i frammenti tipici osservabili negli esperimenti MS/MS. Questo consente non solo di valutare la biodisponibilità della molecola di interesse, ma di valutare la sua stabilità metabolica ottenendo informazioni utili per progettare razionalmente nuove small molecules con migliori proprietà farmacocinetiche. 

E’ possibile, inoltre, valutare la distribuzione di molecole di interesse non solo nei biofluidi ma anche nei tessuti attraverso il MALDI-Imaging, tecnica che consente di mappare e visualizzare direttamente in situ le molecole di interesse. Questa tecnica permette di bypassare lo step relativo all’omogeneizzazione del tessuto in modo da non perdere informazioni relative alla loro distribuzione spaziale e alla geometria tissutale.

LA RICERCA

ricerche in corso

Ricerche passate

Small molecules

Musella, S., Carotenuto, L., Iraci, N., Baroli, G., Ciaglia, T., Nappi, P., Basilicata, M.G., Salviati, E., Barrese, V., Vestuto, V., Pignataro, G., Pepe, G., Sommella, E., Di Sarno, V., Manfra, M., Campiglia, P., Gomez-Monterrey, I., Bertamino, A., Taglialatela, M., Ostacolo, C., Miceli, F.

Beyond Retigabine: Design, Synthesis, and Pharmacological Characterization of a Potent and Chemically Stable Neuronal Kv7 Channel Activator with Anticonvulsant Activity. 

Journal of Medicinal Chemistry, 2022, 65(16):11340-11364. 

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.2c00911

 

Cipriano, A., Milite, C., Feoli, A., Viviano, M., Pepe, G., Campiglia, P., Sarno, G., Picaud, S., Imaide, S., Makukhin, N., Filippakopoulos, P., Ciulli, A., Castellano, S., Sbardella, G.

Discovery of Benzo[d]imidazole-6-sulfonamides as Bromodomain and Extra-Terminal Domain (BET) Inhibitors with Selectivity for the First Bromodomain. 

ChemMedChem, 2022, 17(20), e202200343. 

https://doi.org/10.1002/cmdc.202200343 

 

Bertamino, A., Ostacolo, C., Medina, A., Di Sarno, V., Lauro, G., Ciaglia, T., Vestuto, V., Pepe, G., Basilicata, M. G., Musella, S., Smaldone, G., Cristiano, C., Gonzalez-Rodriguez, S., Fernandez-Carvajal, A., Bifulco, G., Campiglia, P., Gomez-Monterrey, I., Russo, R.

Exploration of TRPM8 Binding Sites by β-Carboline-Based Antagonists and Their In Vitro Characterization and In Vivo Analgesic Activities.

Journal of Medicinal Chemistry,  2020, 63(17), 9672-9694. 

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c00816  

 

Ostacolo, C., Miceli, F., Di Sarno, V., Nappi, P., Iraci, N., Soldovieri, M. V., Ciaglia, T., Ambrosino, P., Vestuto, V., Lauritano, A., Musella, S., Pepe, G., Basilicata, M. G., Manfra, M., Perinelli, D. R., Novellino, E., Bertamino, A., Gomez-Monterrey, I. M., Campiglia, P., Taglialatela, M.

Synthesis and Pharmacological Characterization of Conformationally Restricted Retigabine Analogues as Novel Neuronal Kv7 Channel Activators.

Journal of medicinal chemistry, 2020, 63(1), 163–185.

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.9b00796 

 

Milite, C., Feoli, A., Horton, J. R., Rescigno, D., Cipriano, A., Pisapia, V., Viviano, M., Pepe, G., Amendola, G., Novellino, E., Cosconati, S., Cheng, X., Castellano, S., Sbardella, G.

Discovery of a Novel Chemotype of Histone Lysine Methyltransferase EHMT1/2 (GLP/G9a) Inhibitors: Rational Design, Synthesis, Biological Evaluation, and Co-crystal Structure. 

Journal of medicinal chemistry 2019, 62(5), 2666–2689.

https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.8b02008 

 

Nutraceutici

Salviati, E., Sommella, E., Carrizzo, A., Di Sarno, V., Bertamino, A., Venturini, E., Vecchione, C., Campiglia, P. 

Characterization of phase I and phase II metabolites of hop (Humulus lupulus L.) bitter acids: In vitro and in vivo metabolic profiling by UHPLC-Q-Orbitrap.

Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis, 201, 2021, 114107. https://doi.org/10.1016/j.jpba.2021.114107

 

Carrizzo, A., Basilicata, M.G., Pepe, G., Sørensen, K.K., Ciccarelli, M., Sarno, V.D., Damato, A., Venturini, E., Borrelli, A., Musella, S., Abate, M., Pietro, P.D., Ostacolo, C., Campiglia, P., Vecchione, C.

A Novel Vasoactive Peptide “PG1” from Buffalo Ice-Cream Protects from Angiotensin-Evoked High Blood Pressure. 

Antioxidants 2021, 10, 441.

https://doi.org/10.3390/antiox10030441 

 

Basilicata, M. G., Pepe, G., Rapa, S. F., Merciai, F., Ostacolo, C., Manfra, M., Di Sarno, V., Autore, G., De Vita, D., Marzocco, S., Campiglia, P.

Anti-Inflammatory and Antioxidant Properties of Dehydrated Potato-Derived Bioactive Compounds in Intestinal Cells. 

International journal of molecular sciences, 2019 20(23), 6087.

https://doi.org/10.3390/ijms20236087 

Basilicata, M. G., Pepe, G., Adesso, S., Ostacolo, C., Sala, M., Sommella, E., Scala, M. C., Messore, A., Autore, G., Marzocco, S., Campiglia, P.

Antioxidant Properties of Buffalo-Milk Dairy Products: A β-Lg Peptide Released after Gastrointestinal Digestion of Buffalo Ricotta Cheese Reduces Oxidative Stress in Intestinal Epithelial Cells.

International journal of molecular sciences, 2019, 19(7), 1955.

https://doi.org/10.3390/ijms19071955 

 

Basilicata, M. G., Pepe, G., Sommella, E., Ostacolo, C., Manfra, M., Sosto, G., Pagano, G., Novellino, E., Campiglia, P.

Peptidome profiles and bioactivity elucidation of buffalo-milk dairy products after gastrointestinal digestion.

Food research international (Ottawa, Ont.), 2018, 105, 1003–1010. https://doi.org/10.1016/j.foodres.2017.12.038 

 

Pepe, G., Pagano, F., Adesso, S., Sommella, E., Ostacolo, C., Manfra, M., Chieppa, M., Sala, M., Russo, M., Marzocco, S., Campiglia, P.

Bioavailable Citrus sinensis Extract: Polyphenolic Composition and Biological Activity.

Molecules (Basel, Switzerland), 2017, 22(4), 623.

https://doi.org/10.3390/molecules22040623 

 

Giacomo Pepe, Eduardo Sommella, Giovanni Ventre, Maria Carmina Scala, Simona Adesso, Carmine Ostacolo, Stefania Marzocco, Ettore Novellino, Pietro Campiglia.

Antioxidant peptides released from gastrointestinal digestion of “Stracchino” soft cheese: Characterization, in vitro intestinal protection and bioavailability.

Journal of Functional Foods, 2016, 26, 494–505.

https://doi.org/10.1016/j.jff.2016.08.021  

 

Gian Carlo Tenore, Alberto Ritieni, Pietro Campiglia, Paola Stiuso, Salvatore Di Maro, Eduardo Sommella, Giacomo Pepe, Emanuela D’Urso, Ettore Novellino.

Antioxidant peptides from “Mozzarella di Bufala Campana DOP” after simulated gastrointestinal digestion: In vitro intestinal protection, bioavailability, and anti-haemolytic capacity.

Journal of Functional Foods, 2015, 15, 365–375.

https://doi.org/10.1016/j.jff.2015.03.048